10 важных фактов о гене MPO

Ген MPO является важнейшим компонентом нашей иммунной системы. Он кодирует фермент миелопероксидазу. Понимание этого гена и его продукта жизненно важно для понимания иммунных реакций, воспалений и различных заболеваний. Дефицит миелопероксидазы влияет приблизительно 1 из 1000 человек в Великобритании. Это состояние может привести к увеличению числа тяжелых инфекций и хронических воспалительных состояний. Например, ген также является генетическая детерминанта пустулезного заболевания кожи. Хотя мы фокусируемся на этой биологической сущности, в других технических областях используются сложные идентификаторы, такие как MPO/MTP to LC/SC/ST/FC,OM3/OM4,Breakout 2mm,LSZH, для своих конкретных систем.

Key Takeaways

• The ген МПО вырабатывает фермент миелопероксидазу. Этот фермент очень важен для нашей иммунной системы.
• Миелопероксидаза помогает нашему организму бороться с микробами. Это сильнодействующее химическое вещество, убивающее бактерии и грибки.
• Если ген МПО есть проблемы, организм может не вырабатывать достаточное количество миелопероксидазы. Из-за этого люди могут чаще болеть.
• Миелопероксидаза также играет роль в отеках внутри тела. Слишком большое его количество может нанести вред нашим тканям.
• Высокий уровень миелопероксидазы может означать более высокий риск возникновения проблем с сердцем. Это может повредить кровеносные сосуды.
• Ученые ищут способы остановить причинение вреда миелопероксидазе. Это могло бы помочь в лечении многих заболеваний.
• Наши гены могут изменить количество миелопероксидазы, вырабатываемой нашим организмом. Эти изменения могут повлиять на риски для нашего здоровья.

Схема гена MPO для миелопероксидазы

Ген MPO служит жизненно важным элементом нашего генетического кода. Он содержит все инструкции, необходимые для производства миелопероксидазы, важнейшего фермента. Понимание местоположения этого гена и его фундаментальной роли дает представление о его широко распространенном влиянии на здоровье человека.

Расположение и основная функция гена MPO

Хромосомный адрес МПО

Каждый ген имеет определенный адрес в наших хромосомах. Локус гена миелопероксидазы (МПО) был картирован на хромосомные полосы 17q21-22 у человека. Такое точное расположение обеспечивает стабильное наследование гена и его правильное функционирование внутри клетки. Ученые идентифицируют этот конкретный адрес, чтобы изучить его поведение и потенциальные мутации.

Кодирование фермента миелопероксидазы

Основная функция гена MPO — кодирование фермента миелопероксидазы. Это означает, что ген несет генетические инструкции, которые клетки считывают для сборки сложной белковой структуры миелопероксидазы. Без этих инструкций организм не может производить этот важный фермент, что приводит к различным последствиям для здоровья.

Почему важен ген MPO

Фонд иммунной защиты

Ген MPO имеет основополагающее значение для способности нашей иммунной системы бороться с захватчиками. Миелопероксидаза, фермент, который она производит, играет центральную роль во врожденной иммунной системе. Он генерирует оксиданты, полученные из лейкоцитов, для борьбы с вторгающимися патогенами.. Этот фермент является важнейшим компонентом фагоцитарной деятельности по уничтожению микроорганизмов. Это наиболее распространенный белок в моноцитах и ​​нейтрофилах, что подчеркивает его решающую роль в защите организма хозяина. МПО высвобождается в фагосомы, содержащие проглоченные микроорганизмы. Там он использует перекись водорода (H2O2) и хлорид для производства химически активных веществ, которые повреждают и убивают микроорганизмы. Активность МПО особенно важна для борьбы с грибковыми инфекциями.. Он также уничтожает бактерии, простейшие, паразитов, вирусы и даже некоторые опухолевые клетки.

За пределами базовой генетической информации

Значение гена MPO выходит за рамки его непосредственной роли в уничтожении патогенов. Его экспрессия регулирует несколько важнейших клеточных функций. К ним относятся сосудистый гомеостаз, при котором он потребляет оксид азота и ухудшает вазодилатацию. Он также влияет на метаболизм липопротеинов и атерогенез путем модификации аполипопротеина А1, который способствует дисфункции ЛПВП. Кроме того, МПО способствует повреждению и воспалению тканей при таких состояниях, как нейродегенеративные заболевания и васкулит.. Этот ген также играет неферментативную роль. Он проникает в ядра эндотелиальных клеток и связывает хроматин. Это связывание приводит к деконденсации хроматина в определенных участках, влияя на миграцию и судьбу эндотелиальных клеток.. Таким образом, этот ген, MPO, управляет широким спектром биологических процессов, необходимых для здоровья и болезней.

Миелопероксидаза (МПО) – ключевой фермент иммунной системы

Что такое миелопероксидаза

Гемсодержащая пероксидаза

Миелопероксидаза – важнейший фермент иммунной системы. Он содержит гем, молекулу, необходимую для его каталитической активности. Миелопероксидаза из нейтрофилов человека имеет кажущуюся молекулярную массу (Mr) между 130 000 и 140 000 для нативного белка. Он состоит из альфа- и бета-субъединиц со значениями Mr 58 000 и 15 000 соответственно. Голофермент имеет четвертичную структуру альфа2бета2. Нативный фермент миелопероксидазы имеет молекулярную массу 153,000 +/- 4,000. Он состоит из двух тяжелых и легких протомеров, соединенных одной дисульфидной связью между тяжелыми субъединицами. Эти протомеры содержат типы субъединиц с молекулярной массой 57 500 и 14 000.

Структура и функции МПО

Сложная структура миелопероксидазы обеспечивает ее жизненно важные функции по иммунной защите. Фермент подвергается сложный процесс созревания внутри клеток. Его биосинтез начинается в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) в виде проМПО. Из ER проМПО перемещается в отсек после ER, где пропептид удаляется. Кислотный компартмент облегчает транспорт проМПО к азурофильным гранулам. Эти гранулы служат конечным пунктом назначения для зрелой миелопероксидазы. Здесь происходит протеолитическое созревание фракции проМПО, которой суждено стать димерной зрелой миелопероксидазой. Окончательное поколение зрелой МПО из ее промежуточного продукта массой 74 кДа происходит при нейтральном pH (7,5), что указывает на специфическую среду для этой стадии активации.

Как МПО работает в организме

Каталитическая активность МПО

Миелопероксидаза выполняет свои иммунные функции посредством мощной каталитической активности. В своем пероксидазном цикле миелопероксидаза генерирует радикалы. Это достигается за счет одноэлектронное окисление различных органических и неорганических субстратов соединениями I и II.. Физиологически значимые субстраты пероксидазы включают эндогенные виды, такие как тирозин, триптофан, тиолы, аскорбат, стероидные гормоны и ураты. Миелопероксидаза также окисляет ксенобиотики и лекарства. Супероксид (O2•-) и оксид азота (NO•) также подвергаются окислению в этом цикле.

Производство активных форм кислорода с помощью МПО

Ключевой аспект функции миелопероксидазы включает выработку активных форм кислорода. Миелопероксидаза использует перекись водорода (H2O2) для облегчения двухэлектронное окисление хлорида (Cl-). Эта реакция приводит к образованию хлорноватистой кислоты (HOCl). Этот процесс занимает центральное место в цикле галогенирования миелопероксидазы. Хлорноватистая кислота является сильным противомикробным средством, эффективно убивающим болезнетворные микроорганизмы. Этот механизм подчеркивает критическую роль миелопероксидазы в защите организма от инфекций.

Решающая роль MPO в борьбе с инфекцией

Иммунная система в значительной степени полагается на специфические ферменты для борьбы с вторгающимися патогенами. Миелопероксидаза, кодируемая геном МПО, играет центральную роль в этой защите. Его мощное противомикробное действие необходимо для защиты организма от различных угроз.

Нейтрофилы и активность МПО

Первичные иммунные клетки, использующие МПО

Нейтрофилы являются наиболее распространенным типом лейкоцитов в организме человека. Эти иммунные клетки действуют как первые ответчики на инфекцию или воспаление. Они быстро мигрируют к местам повреждения или инвазии патогена. Нейтрофилы содержат многочисленные гранулы, наполненные мощными антимикробными веществами, в том числе миелопероксидазой. Этот фермент имеет решающее значение для их способности эффективно нейтрализовать угрозы.

Фагоцитоз и вклад МПО

Фагоцитоз — это жизненно важный процесс, при котором иммунные клетки, такие как нейтрофилы, поглощают и усваивают чужеродные частицы, такие как бактерии, вирусы и клеточный мусор. Как только нейтрофил поглощает патоген, он образует специализированный отсек, называемый фагосомой. Затем миелопероксидаза проникает в эту фагосому. Здесь он инициирует мощный окислительный взрыв. Этот взрыв генерирует активные формы кислорода, которые очень эффективны при расщеплении и уничтожении проглоченных микробов. Миелопероксидаза значительно повышает убивающую способность фагоцитов.

Сила хлорноватистой кислоты из МПО

"Отбеливатель» производства МПО

Миелопероксидаза производит мощный противомикробный агент, известный как хлорноватистая кислота (HOCl). Это соединение часто называют «отбеливателем» из-за его сильных окислительных свойств. В качестве субстратов фермент использует перекись водорода (H2O2) и ионы хлорида (Cl-). Он катализирует их реакцию с образованием HOCl. Эта химическая реакция является краеугольным камнем способности иммунной системы дезинфицировать и уничтожать патогены.

Механизм уничтожения микроорганизмов МПО

Хлорноватистая кислота, вырабатываемая миелопероксидазой, в первую очередь убивает бактерии, быстро и избирательно ингибируя рост бактерий и деление клеток. Этот эффект во многом объясняется его значительным влиянием на синтез ДНК. Воздействие 50 мкМ-HOCl в течение 1 минуты существенно влияет на синтез ДНК. 5-минутное воздействие снижает его на целых 96%.. Хотя более высокие концентрации (более 5 мМ) могут вызывать разрушение бактериальных мембран и обширную деградацию белков, это не основные механизмы при более низких, более физиологически значимых концентрациях. Синтез белка также оказывает влияние, но первоначально в меньшей степени: ингибирование 10-30% через 5 минут при концентрации 50 мкМ-HOCl увеличивается до 80% через 30 минут.

HOCl атакует поверхностные структуры. Потеря функции, поддерживаемой белками внутренних мембран бактерий, коррелирует со смертью микробов. HOCl-зависимое окисление остатков метионина в белках цитозоля и внутренней мембраны кишечная палочка приводит к гибели микробов. Эта многосторонняя атака обеспечивает эффективное уничтожение патогенов.

Дефицит МПО – генетическое состояние

Дефицит миелопероксидазы представляет собой генетическое состояние, влияющее на функцию иммунной системы. Это наследственное заболевание возникает в результате мутаций гена МПО, приводящих либо к снижению активности, либо к полному отсутствию фермента миелопероксидазы. Понимание этих генетических изменений помогает объяснить различные последствия для здоровья, наблюдаемые у пострадавших людей.

Влияние мутаций гена MPO

Снижение активности миелопероксидазы

Мутации в гене МПО часто приводят к выработке фермента миелопероксидазы с пониженной активностью. Эти генетические изменения могут изменить структуру фермента, влияя на его способность эффективно катализировать реакции. Следовательно, иммунные клетки, особенно нейтрофилы, не могут вырабатывать достаточное количество сильнодействующих противомикробных агентов, таких как хлорноватистой кислоты. Это снижение ферментативной функции ставит под угрозу защитные механизмы организма против патогенов.

Полное отсутствие МПО

В некоторых случаях мутации гена МПО приводят к полному отсутствию функциональной миелопероксидазы. Это происходит, когда генетические изменения серьезно нарушают процесс синтеза или созревания фермента. Наиболее распространенные типы мутаций гена МПО, приводящие к дефициту миелопероксидазы, включают::

• R569W
• Y173C
• M251T
• G501S
• R499C
• Делеция из 14 оснований (D14) в экзоне 9.

Первоначально исследователи считали дефицит миелопероксидазы аутосомно-рецессивным признаком. Однако исследования, анализирующие миссенс-мутацию R569W, выявили более сложную картину наследования. Большинство пострадавших людей были сложными гетерозиготами, демонстрируя ряд фенотипов. Это указывает на то, что генетическая основа дефицита более тонкая, чем простая рецессивная модель.

Последствия дефицита МПО для здоровья

Повышенный риск инфекций

Лица с дефицитом миелопероксидазы часто испытывают повышенный риск инфекций. Нарушение способности нейтрофилов вырабатывать хлорноватистой кислоты делает их более уязвимыми для некоторых патогенов. Грибковые инфекции, такие как кандидоз, особенно заметны из-за отсутствия видов, опосредованных миелопероксидазой, таких как HOCl. Рецидивирующие тяжелые инфекции с Кандида Альбиканс наблюдались, особенно у пациентов с диагнозом сахарный диабет. Однако частота таких тяжелых случаев остается очень низкой, что влияет на менее 5% у субъектов с зарегистрированным дефицитом миелопероксидазы.

Клинические проявления дефицита МПО

Клинические проявления дефицита миелопероксидазы широко варьируются у разных людей. Многие люди с этим заболеванием остаются бессимптомными и не испытывают серьезных проблем со здоровьем. Другие могут столкнуться с рецидивирующими инфекциями, особенно грибковыми, как упоминалось ранее. Дефицит миелопероксидазы влияет примерно от 1 из 1000 до 1 из 4000 человек в США и Европе. В Японии уровень заболеваемости ниже и встречается примерно у 1 из 55 000 человек. Несмотря на его распространенность, серьезные клинические последствия редки, что позволяет предположить, что компенсаторные механизмы в иммунной системе часто смягчают воздействие дефицита.

МПО и сложности воспаления

Влияние миелопероксидазы выходит далеко за рамки ее непосредственной роли в борьбе с инфекциями. Этот фермент активно участвует в сложных процессах воспаления, способствуя как его инициированию, так и прогрессированию. Понимание этой более широкой роли показывает, что миелопероксидаза играет ключевую роль в различных хронических заболеваниях.

Роль MPO помимо инфекции

Участие в хроническом воспалении

Миелопероксидаза существенно влияет на ряд воспалительных состояний. К ним относятся васкулит, ревматоидный артрит, колит, панкреатит, пародонтит, синусит и воспалительные заболевания кишечника.. Фермент также играет роль в воспалении легких, заболеваниях почек и печени. Кроме того, миелопероксидаза способствует развитию всех стадий атеросклероза, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Его постоянная активность в этих условиях подчеркивает его участие в долгосрочных воспалительных реакциях.

Вклад МПО в повреждение тканей

Миелопероксидаза способствует повреждению тканей благодаря своему мощному окислительному действию. Активность фермента, особенно за счет хлорноватистой кислоты (HOCl), активирует матриксные металлопротеиназы (ММП). Эти MMP, такие как MMP7, MMP8 и MMP9, разрушают внеклеточный матрикс и плотные контакты. Эта деградация способствует разрушению критически важных барьеров, таких как гематоэнцефалический барьер. Активность миелопероксидазы также усиливает выработку активных форм кислорода (АФК), включая супероксид и пероксинитрит. Это усугубляет окислительный стресс и повреждает центральную нервную систему. Фермент индуцирует синтазу оксида азота, что еще больше способствует воспалительным процессам. Повышенная активность миелопероксидазы приводит к увеличению продукции воспалительных цитокинов, таких как IL-1β и фактор некроза опухоли-α. HOCl, продукт катализа миелопероксидазы, значительно более токсичен, чем перекись водорода. Это приводит к усилению клеточной токсичности, особенно в нейрональных клетках и астроцитах после инсульта. АФК и ММП напрямую разрушают плотные соединения, разрушая барьеры и усугубляя повреждение тканей.

Влияние МПО на пути воспаления

Связь с окислительным стрессом

Миелопероксидаза вносит основной вклад в окислительный стресс во время воспаления. Он генерирует мощные активные формы кислорода, которые представляют собой высокореактивные молекулы. Эти виды могут повредить клеточные компоненты, такие как ДНК, белки и липиды. Это окислительное повреждение закрепляет воспалительный цикл, что приводит к дальнейшему повреждению тканей и дисфункции. Способность фермента производить эти повреждающие молекулы делает его центральной фигурой в патологии многих воспалительных заболеваний.

Модуляция иммунных клеток с помощью МПО

Миелопероксидаза также модулирует функцию других иммунных клеток, особенно дендритных клеток (ДК). Каталитическая активность фермента и реакционноспособные промежуточные продукты, которые он генерирует. подавлять активацию постоянного тока. В этом торможении участвует DC Mac-1. Миелопероксидаза также ингибирует захват и процессинг антигена ДК. Более того, он снижает экспрессию CCR7 на ДК, что ингибирует их миграцию в лимфатические узлы. Эти действия в совокупности подавляют выработку адаптивного иммунитета. Это демонстрирует сложную роль миелопероксидазы в регуляции общего иммунного ответа во время воспаления.

МПО как перспективный биомаркер

Ученые все чаще признают миелопероксидазу ценным биомаркером. Его присутствие и уровни в организме дают важную информацию о болезненных состояниях. Этот фермент перспективен как для диагностики заболеваний, так и для прогнозирования их прогрессирования.

Диагностический потенциал МПО

Определение риска заболевания по уровням МПО

Измерение уровня миелопероксидазы может помочь выявить людей, подверженных риску определенных заболеваний. Однако его полезность для раннего обнаружения зависит от состояния. Например, при диастолической дисфункции сердца параметр TDE показал большую чувствительность к выявлению ранних признаков отсроченной релаксации. Уровни циркулирующей миелопероксидазы имеют тенденцию повышаться на более позднем этапе прогрессирования заболевания. Это предполагает, что миелопероксидаза не может служить чувствительным маркером для очень раннего выявления этого специфического сердечного заболевания.. Более того, миелопероксидаза не считается полезной для ранней оценки пациентов с болью в груди.. Он не дает никакой клинически значимой информации в этой популяции.

Мониторинг прогрессирования заболевания с помощью MPO

Уровни миелопероксидазы также могут помочь контролировать прогрессирование заболевания, особенно при определенных инфекциях. Исследования оценили его диагностическую точность при перипротезной инфекции сустава (ПИИ)..

Обучение (год)	Состояние	Метод обнаружения МПО	Предельное значение	Чувствительность (%)	Специфичность (%)
Икеда и др. (2020)	Хроническая ППИ	Обычный ИФА	16 463 нг/мл	100	94.4
Кимура и др. (2024)	ПИИ	ИФА	Не указано (более высокие уровни в PJI)	94	100
Текущее исследование (Анализ активного МПО)	PJI против AF	Активный анализ МПО	561,9 Ед/мл	69	88

Эти результаты показывают, что миелопероксидаза может быть полезным инструментом для диагностики и мониторинга ППИ, с различной чувствительностью и специфичностью в зависимости от метода и конкретного контекста.

Фокус на здоровье сердечно-сосудистой системы и МПО

MPO как инструмент раннего обнаружения

Хотя миелопероксидаза не всегда может указывать на самые ранние стадии некоторых заболеваний, исследователи продолжают изучать ее роль в здоровье сердечно-сосудистой системы. Его участие в воспалении и окислительном стрессе делает его кандидатом для оценки сердечно-сосудистого риска. Однако, как уже отмечалось, его полезность для очень раннего выявления таких состояний, как диастолическая дисфункция сердца или острая боль в груди, остается ограниченной.

Прогностический показатель сердечно-сосудистых событий

Повышенные уровни миелопероксидазы служат сильным прогностическим индикатором будущих сердечно-сосудистых событий. Он независимо прогнозирует серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE) у пациентов, испытывающих боль в груди, острый коронарный синдром или острый инфаркт миокарда. Бреннан и его коллеги обнаружили, что более высокие уровни миелопероксидазы предсказывают MACE в течение 30 дней и 6 месяцев у 604 пациентов с болью в груди. Хеслоп и коллеги также выявили связь между миелопероксидазой и риском сердечно-сосудистых заболеваний в течение периода до 13 лет. Недавнее исследование подтвердило, что миелопероксидаза является независимым фактором риска MACE с отношением шансов 1,01 и AUC 0,71. Это исследование также показало, что сочетание уровней миелопероксидазы с индексом триглицерид-глюкоза повышает его прогностическую способность у пациентов с ишемической болезнью сердца..

Связь между МПО и сердечно-сосудистыми заболеваниями

Повышенные уровни MPO и риск

МПО как индикатор сердечно-сосудистого риска

Повышенный уровень миелопероксидазы в организме сигнализирует о повышенном риске сердечно-сосудистых заболеваний. Этот фермент действует как важный индикатор потенциальных проблем, связанных с сердцем. Его присутствие часто коррелирует с продолжающимися воспалительными процессами, которые способствуют заболеваниям сердца и кровеносных сосудов.

Ассоциация МПО с атеросклерозом

Миелопероксидаза тесно связана с атеросклерозом — состоянием, при котором бляшки накапливаются внутри артерий. Исследователи впервые наблюдали миелопероксидазу в атеросклеротических поражениях в 1994 году., подчеркивая его непосредственное участие в процессе заболевания. Миелопероксидаза, высвобождаемая активированными нейтрофилами и моноцитами, адсорбируется на эндотелиальных клетках или нативных ЛПНП. В присутствии перекиси водорода и хлорида миелопероксидаза катализирует образование хлорноватистой кислоты. Эта система напрямую окисляет нативные ЛПНП, образуя модифицированные окисленные ЛПНП (Мох-ЛПНП). Хлорноватистая кислота в первую очередь воздействует на белковый компонент ЛПНП. Он также может вызывать окисление липидов при определенных условиях. Этот Mox-LDL затем проходит через дисфункциональный эндотелий в субэндотелиальное пространство. Макрофаги распознают его там, что приводит к образованию пенистых клеток и накоплению липидов. Это ключевые этапы формирования атеросклеротических бляшек. Зависимое от миелопероксидазы окисление ЛПНП может происходить как в кровообращении, так и в субэндотелиальном пространстве. Mox-LDL также активирует эндотелиальные клетки и моноциты. Он индуцирует секрецию провоспалительных цитокинов, таких как IL-8 и TNFα. Они также способствуют воспалению и атеросклерозу. Исследования подтверждают наличие эпитопов, модифицированных хлорноватистой кислотой, при острых и хронических сосудистых воспалительных заболеваниях. Отчеты показывают, что дефицит миелопероксидазы или низкие уровни этого фермента в плазме снижают сердечно-сосудистый риск у пациентов. Это усиливает его роль в окислительном повреждении при атеросклерозе.

Механизмы повреждения МПО

Эндотелиальная дисфункция, вызванная МПО

Миелопероксидаза способствует эндотелиальной дисфункции, повреждая внутреннюю оболочку кровеносных сосудов. Он нацелен на белки внеклеточного матрикса, ослабляя структуру сосудов. Фермент снижает доступность оксида азота, ухудшая вазодилатацию. Он также влияет на матриксные металлопротеиназы посредством окисления цистеина. Миелопероксидаза физически взаимодействует с остатками гепарансульфатгликозаминогликанов, что приводит к коллапсу гликокаликса. Кроме того, он стимулирует выделение синдекана-1.. Эти действия в совокупности ставят под угрозу функцию эндотелия. Это повреждение эндотелия представляет собой критический ранний этап развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний.

Нестабильность бляшек, связанная с МПО

Миелопероксидаза также связана с нестабильностью бляшек, опасным аспектом атеросклероза. Модифицированные окисленные ЛПНП, вырабатываемые миелопероксидазой, активируют эндотелиальные клетки. Эта активация индуцирует секрецию IL-8. Он также активирует моноциты, индуцируя секрецию TNFα. Оба цитокина способствуют воспалению и прогрессированию атеросклероза. Эта воспалительная среда ослабляет атеросклеротическую бляшку, делая ее более склонной к разрыву. Когда бляшка разрывается, это может спровоцировать образование тромба. Этот сгусток может блокировать приток крови к сердцу или мозгу, что приводит к тяжелым сердечно-сосудистым заболеваниям, таким как сердечные приступы и инсульты. Таким образом, непрерывный окислительный стресс и воспалительная передача сигналов, управляемая миелопероксидазой, играют прямую роль в трансформации стабильных бляшек в нестабильные, опасные для жизни поражения.

Участие МПО в аутоиммунных заболеваниях

Миелопероксидаза, фермент, имеющий решающее значение для иммунной защиты, также играет значительную роль в развитии аутоиммунных заболеваний. Эти состояния возникают, когда иммунная система ошибочно атакует собственные ткани организма. Понимание участия миелопероксидазы помогает прояснить сложные механизмы, лежащие в основе этих изнурительных заболеваний.

Миелопероксидаза и аутоиммунитет

Неправильное направление иммунной системы с участием миелопероксидазы

Иммунная система иногда ошибочно воспринимает свои компоненты как чужеродных захватчиков. Миелопероксидаза способствует этому неправильному направлению. Его мощные окислительные продукты могут модифицировать собственные белки, делая их «чужими» для иммунной системы. Это изменение может вызвать аутоиммунный ответ. Исследователи вовлекли миелопероксидазу в патогенез нескольких аутоиммунных состояний. К ним относятся:

• Рассеянный склероз (РС)
• Ревматоидный артрит (РА)
  Активность фермента при этих заболеваниях подчеркивает его роль в нарушении регуляции иммунной системы.

Механизмы самоатаки и миелопероксидаза

Миелопероксидаза участвует в механизмах самоатаки различными путями. Он генерирует активные формы кислорода, которые вызывают окислительное повреждение тканей хозяина. Это повреждение может выявить скрытые аутоантигены или изменить существующие. Затем иммунная система реагирует на эти модифицированные собственные компоненты. Этот процесс закрепляет воспаление и разрушение тканей, характерное для аутоиммунных заболеваний. Миелопероксидаза также влияет на функцию иммунных клеток, внося дополнительный вклад в аутоиммунный каскад.

АНЦА-ассоциированный васкулит и миелопероксидаза

Миелопероксидаза как специфическая мишень аутоантител

Миелопероксидаза служит основной мишенью для аутоантител при группе аутоиммунных заболеваний, называемых АНЦА-ассоциированным васкулитом (ААВ). Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) специфически распознают и связываются с компонентами нейтрофилов. У многих пациентов с ААВ эти ANCA нацелены на саму миелопероксидазу. Исследование показало Антитела против миелопероксидазы подкласса IgG4 в 90% образцов сыворотки пациентов с диагнозом ANCA-положительный васкулит. Такая высокая распространенность подчеркивает центральную роль миелопероксидазы как аутоантигена при этом состоянии.

Патогенез заболеваний, связанных с миелопероксидазой

Наличие антител против миелопероксидазы непосредственно способствует патогенезу ANCA-ассоциированного васкулита. Эти антитела активируют нейтрофилы, заставляя их высвобождать свое гранулярное содержимое, включая миелопероксидазу, в окружающие ткани. Эта активация также приводит к образованию более активных форм кислорода. Высвободившаяся миелопероксидаза и ее токсичные продукты затем повреждают стенки мелких кровеносных сосудов, что приводит к воспалению и разрушению. Этот процесс приводит к характерному васкулиту, наблюдаемому у этих пациентов, поражающему такие органы, как почки, легкие и кожа.

Терапевтическое нацеливание МПО

Ученые активно исследуют способы воздействия на миелопероксидазу для достижения терапевтического эффекта. Значительная роль этого фермента в воспалении и прогрессировании заболевания делает его привлекательным кандидатом для новых методов лечения. Исследователи стремятся разработать соединения, которые могут модулировать его активность, предлагая потенциальные решения для различных хронических состояний.

Текущие направления исследований MPO

Разработка ингибиторов МПО

Разработка специфических ингибиторов миелопероксидазы представляет собой основное направление современных исследований. Целью этих соединений является блокирование вредной деятельности фермента без ущерба для основных иммунных функций. Несколько многообещающих низкомолекулярных ингибиторов находятся на стадии исследования.:

Класс ингибитора/соединение	Разработчик	Тип/статус
2-тиоксантины (AZD5904, AZD4831, AZD3241, AZM198)	АстраЗенека	Необратимый, в доклинических и клинических исследованиях
PF-06282999	Пфайзер	Необратимый, прекращен из клинических исследований из-за серьезных побочных эффектов.
PF-1355	Пфайзер	Необратимый, в доклинических исследованиях
Соединения на основе тиоурацила	N/A	необратимый
Гуанидин	N/A	Потенциальный механизм на основе
Аминопиридины	N/A	Потенциальный механизм на основе
Индолы (например, триптамин, триптофан, мелатонин)	N/A	Двусторонний
Алкилиндолы, фториндолы, индазонолы	N/A	Двусторонний
Дапсон	N/A	Двусторонний
Бис-арилалкамины	N/A	Двусторонний
Нитроксиды	N/A	Двусторонний
Фенольные соединения (например, ацетаминофен, ресвератрол, феруловая кислота)	N/A	Двусторонний
Гидроксаматы	N/A	Двусторонний
Изониазид	N/A	Двусторонний
N-Ac-Lys-Tyr-Cys-NH2 (KYC)	N/A	Селективный, обратимый, протестирован in vivo.

В этой таблице показано разнообразие соединений, которые изучают ученые. Некоторые из них, например 2-тиоксантины от AstraZeneca, уже прошли клинические испытания. Другие, такие как PF-06282999, были прекращены из-за побочных эффектов, что подчеркивает проблемы в разработке лекарств.

Модулирование активности МПО для лечения

Помимо прямого ингибирования, исследователи также исследуют способы модуляции активности миелопероксидазы. Этот подход предполагает тонкую настройку функции фермента, а не полное его отключение. Модулирующая активность может включать влияние на его производство, высвобождение или взаимодействие с другими молекулами. Эта стратегия направлена ​​на снижение его вредного воздействия на хронические заболевания, сохраняя при этом его полезную роль в борьбе с инфекцией.

Будущий потенциал лечения с использованием МПО

Уменьшение воспаления посредством ингибирования МПО

Ингибирование миелопероксидазы имеет значительные перспективы для уменьшения воспаления при различных хронических заболеваниях. Например, это могло бы предотвратить осложнения после инфаркта миокарда (ИМ). Ингибиторы смягчают воспалительный каскад, предотвращая повторные разрывы бляшек и неблагоприятное ремоделирование миокарда, которое приводит к сердечной недостаточности. При неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) У мышей с дефицитом миелопероксидазы наблюдалось уменьшение воспаления и фиброза в моделях заболеваний. Повышенная активность миелопероксидазы также была обнаружена в биоптатах печени пациентов с НАСГ. Это говорит о том, что ингибиторы могут быть полезны. Кроме того, в экспериментальной модели демиелинизирующих заболеваний лечение необратимым ингибитором миелопероксидазы гидразином 4-аминобензойной кислоты (АБАК) значительно уменьшало объем поражения, уменьшало демиелинизацию и улучшало выживаемость.

Предотвращение прогрессирования заболевания с помощью МПО

Нацеливание на миелопероксидазу также дает возможность предотвратить прогрессирование заболевания. Ингибиторы миелопероксидазы обещают улучшить сердечно-сосудистые заболевания, включая сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF). СПУТНИКОВОЕ исследование перорального ингибитора миелопероксидазы AZD4831 продемонстрировало улучшение симптоматических и биомаркерных конечных точек в результатах фазы IIa. Это привело к досрочному завершению этой фазы из-за достижения ее основной конечной точки. В настоящее время проводятся исследования фазы IIb и III. При васкулите: пероральный ингибитор миелопероксидазы AZM198 снижение дегрануляции нейтрофилов, образования НЭО и повреждения эндотелия на начальном этапе. in vitro исследования. Последующий в естественных условиях Оценка подтвердила, что AZM198 улучшает функцию почек, снижает протеинурию и уменьшает воспаление клубочков на мышиной модели. Эти результаты позволяют предположить, что ингибирование миелопероксидазы может остановить или замедлить развитие этих изнурительных состояний.

Генетические вариации и активность МПО

Генетические вариации играют решающую роль в определении индивидуальных различий в состоянии здоровья и восприимчивости к болезням. Ген миелопероксидазы, как и многие другие, обладает различными полиморфизмами. Эти генетические различия могут существенно влиять на активность и уровень фермента миелопероксидазы.

Полиморфизм гена MPO

Общие генетические различия при МПО

Ген миелопероксидазы содержит несколько общих генетических различий, известных как полиморфизмы. Эти изменения происходят в определенных точках последовательности ДНК гена. Исследователи часто изучают полиморфизм миелопероксидазы -463 G > A (rs2333227). Этот конкретный однонуклеотидный полиморфизм (SNP) связан с изменениями в выработке миелопероксидазы. Ученые исследовали его роль в риске развития рака шейки матки. Мета-анализ прояснил его связь с развитием рака шейки матки, что указывает на его значительную исследовательскую направленность. Другие однонуклеотидные изменения, выявленные в гене миелопероксидазы, включают::

• 493С > Г
• 494А > С
• 495C > СА
• 606Г > ГА
• 823Т > Г
• 824G > ГА
  Эти вариации способствуют генетическому разнообразию людей.

Влияние на уровень фермента миелопероксидазы

Эти генетические полиморфизмы могут напрямую влиять на уровень фермента миелопероксидазы, вырабатываемого в организме. Некоторые вариации могут привести к более высокому производству ферментов, тогда как другие приводят к более низким уровням. Например, полиморфизм -463 G > A может влиять на промоторную область гена. Эта область контролирует количество фермента, вырабатываемого клеткой. Изменение в этой области может изменить экспрессию гена, что приведет к увеличению или уменьшению количества миелопероксидазы. Такие различия в уровнях ферментов могут повлиять на иммунный ответ человека и воспалительные процессы.

Влияние на восприимчивость к заболеваниям и МПО

Индивидуальные факторы риска, связанные с МПО

Генетические вариации гена миелопероксидазы способствуют возникновению индивидуальных факторов риска различных заболеваний. Люди с определенными полиморфизмами могут иметь более высокую восприимчивость к определенным заболеваниям. Например, измененные уровни миелопероксидазы из-за генетических различий могут влиять на риск сердечно-сосудистых заболеваний или некоторых видов рака. Эта генетическая предрасположенность означает, что некоторые люди могут по-разному реагировать на факторы окружающей среды или факторы образа жизни.

Влияние генетики МПО на персонализированную медицину

Понимание генетики гена миелопероксидазы имеет важное значение для персонализированной медицины. Врачи могут использовать индивидуальный профиль гена миелопероксидазы для более точной оценки риска заболевания. Эта генетическая информация может служить основой для разработки индивидуальных стратегий профилактики. Это также может помочь в выборе наиболее эффективного лечения. Например, знание вариантов гена миелопероксидазы пациента может помочь принять решение о противовоспалительной терапии или сердечно-сосудистых вмешательствах. Этот подход способствует более индивидуализированному здравоохранению.

---

Ген МПО и кодируемый им фермент миелопероксидаза играют центральную роль в иммунной защите и патологии заболеваний. Миелопероксидаза активно борется с инфекциями. Это также способствует хроническому воспалению и сердечно-сосудистым заболеваниям. Его многогранная роль подчеркивает его важность в биологии человека. Продолжающиеся исследования продолжают открывать новые идеи для диагностики, прогноза и терапевтических вмешательств. Это подчеркивает его глубокое влияние на здоровье человека.

FAQ

Что такое ген МПО?

Ген MPO обеспечивает инструкции по выработке миелопероксидазы. Этот фермент имеет решающее значение для иммунной системы. Это помогает бороться с инфекциями. Ген расположен на 17 хромосоме.

Что делает миелопероксидаза в организме?

Миелопероксидаза — фермент, обнаруженный преимущественно в нейтрофилах. Он производит мощные противомикробные вещества, такие как хлорноватистая кислота. Эта кислота помогает убивать бактерии, грибки и другие патогены. Он играет ключевую роль в защите организма от захватчиков.

Что произойдет, если у кого-то есть дефицит МПО?

Дефицит МПО возникает, когда мутации в гене МПО снижают или устраняют активность миелопероксидазы. Люди могут испытывать повышенный риск инфекций, особенно грибковых. Многие люди с этим заболеванием остаются бессимптомными.

Как МПО способствует воспалению?

Миелопероксидаза генерирует активные формы кислорода. Эти молекулы вызывают окислительный стресс и повреждение тканей. Этот процесс закрепляет воспаление. Он также активирует ферменты, которые разрушают ткани. Это способствует развитию хронических воспалительных состояний.

Могут ли уровни МПО указывать на заболевание?

Да, уровни миелопероксидазы могут служить биомаркером. Повышенные уровни могут указывать на повышенный риск некоторых заболеваний. Они также могут помочь контролировать прогрессирование заболевания. Однако его полезность для очень раннего обнаружения зависит от состояния.

Как МПО связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями?

Повышенные уровни миелопероксидазы тесно связаны с атеросклерозом. Фермент модифицирует холестерин ЛПНП, способствуя образованию бляшек. Он также повреждает стенки кровеносных сосудов. Это увеличивает риск сердечных приступов и инсультов.

Связана ли МПО с аутоиммунными заболеваниями?

Миелопероксидаза играет роль в аутоиммунных заболеваниях. Его окислительные продукты могут модифицировать собственные белки. Это вызывает иммунный ответ против собственных тканей организма. Это специфическая мишень для аутоантител при ANCA-ассоциированном васкулите.

Можно ли использовать МПО для терапевтического лечения?

Ученые разрабатывают ингибиторы миелопероксидазы. Целью этих соединений является блокирование вредной деятельности фермента. Это может уменьшить воспаление и предотвратить прогрессирование заболевания. Исследования показывают перспективу лечения таких заболеваний, как сердечно-сосудистые заболевания и васкулит.